他克莫司软膏治疗白癜风的临床疗效和安全性

【通 用 名】 他克莫司软膏
【商 品 名】 普特彼?
【英 文 名】 英文名：Tacrolimus Ointment
【汉语拼音】 Ta Ke Mo Si Ruan Gao
　　 　　　　本品主要成分及其化学名称为：他克莫司，

【性　　状】 本品为白色至淡黄色软膏。
【处方组成】 每克本品含他克莫司0.03%或0.1%(w/w)，软膏基质为矿
　　　　　　 物油、石蜡、碳酸丙烯酯、白凡士林和白蜡。

【适 应 症】 本品适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统
　　　　　　 疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应
　　　　　　 性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。
　　　　　　 0.03%和0.1%浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓
　　　　　　 度的本品可用于2岁及以上的儿童。
【用法与用量】 成人
　　　　　　 0.03%和0.1%他克莫司软膏
　　　　　　 在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，
　　　　　　 一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。
　　　　　　 封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评
　　　　　　 价。本品不应采用封包敷料外用。
　　　　　　　 儿童
　　　　　　 0.03%他克莫司软膏
　　　　　　 在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，
　　　　　　 一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。
　　　　　　 封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评
　　　　　　 价。本品不应采用封包敷料外用。
【禁 忌 症】 对他克莫司或制剂中任何其他成分有过敏史的患者禁用
　　　　　　 本品。
【注意事项】 外用本品可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感（灼热感
　　　　　　　、刺痛、疼痛）或瘙痒。局部症状最常见于使用本品的
　　　　　　 最初几天，通常会随着特应性皮炎受累皮肤好转而消失
　　　　　　 。应用0.1%浓度的本品治疗时，90%的皮肤烧灼感持续时
　　　　　　 间介于2分钟至3小时（中位时间为15分钟）之间，90%的
　　　　　　 瘙痒症状持续时间介于3分钟至10小时（中位时间为20分
　　　　　　 钟）之间。
　　　　　　 不推荐使用本品治疗Netherton综合征患者，因为可能会
　　　　　　 增加他克莫司的全身性吸收。本品对弥漫性红皮病患者
　　　　　　 治疗的安全性尚未建立。
【患者须知】 使用本品的患者应接受下列信息和指导：
　　　　 　　1． 患者应在医生的指导下使用本品。本品仅供外用。
　　　　　　 和任何外用药一样，患者或护工在用药后应洗手，如果
　　　　　　 手部不是治疗区的话。
　　　　　　 2． 在使用本品期间，患者应减少或避免自然阳光或人
　　　　　　 工太阳光（晒床或UVA/UVB治疗）。
　　　　　　 3． 患者不应将本品用于处方以外的疾病。
　　　 　　　4． 患者应向医生报告不良反应的症状。
　　　　　 　5． 沐浴或淋浴后应等皮肤完全干燥后再应用本品
　　　　　　 6.　0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童患者。

【规　　格】 10g:3mg(0.03%)； 10g:10mg(0.1%)

【有 效 期】 30个月

【贮　　藏】 室温25℃保存；允许的温度范围是15-30℃。

【批准文号】 进口药品注册证： H20040735; H20040736

【生产企业】 名称：Fujisawa Healthcare, Inc.
　　　　　　 地址：Deerfield, IL 60015-2548, USA
　　 　　　　电话：+1 847 317 8800

【摘要】 目的观察外用他克莫司软膏治疗白癜风的临床疗效和安全性。方法对50例白癜风患者每日2次外用他克莫司软膏，每2～4周随访1次，对其临床疗效进行观察。结果50例白癜风患者52处皮损中，有47处出现不同程度的色素恢复，有效率达90％；其中26处皮损色素痊愈或恢复≥50％，显效率为50％。32例进展期白癜风中33处皮损全部有效，18例稳定期中19处皮损有14处有效。治疗过程中仅4例出现轻微的一过性局部反应，其中1例为局部瘙痒，3例为痤疮样皮疹。结论外用他克莫司软膏治疗白癜风安全、有效。
 
    白癜风是表皮和毛囊黑色素细胞减少的一种疾病，目前倾向认为是一种自身免疫性疾病，其病因具有多样化和复杂性。因此，尽管治疗的手段很多，但还没有一种较有效的方法治愈白癜风。有报道应用他克莫司软膏治疗白癜风后出现明显的色素恢复。为了研究他克莫司软膏治疗白癜风的疗效，我们选用藤泽药品(中国)有限公司生产的他克莫司软膏(普特彼)进行观察。自2005年11月至2006年l2月共观察50例，现将观察结果报告如下。
 
1 资料与方法

1．1 病例选择：50例白癜风患者均为我院2005年11月至2006年12月白癜风专科门诊的初诊患者，临床符合白癜风的诊断标准，门诊中顺次入选患者(病程1个月以上，近2个月未接受任何治疗)，进行开放性临床试验，每例选取1～2处皮损作为靶损害，借以观察治疗效果。其中男性20例，女性30例。年龄3-49岁，平均19岁；10～30岁30例(60％)。病期1个月～18年，平均19个月，其中≤6个月24例(48％)。50例白癜风中局限性47例(94％)，节段型3例(6％)；进展期32例(64％)，稳定期18例(36％)。所有患者近2个月内未接受皮质类固醇激素、免疫抑制剂、紫外线及光感药物治疗，也未接受其他系统治疗，无伴有其他疾病。本组50例共观察52个皮损部位，其中颊部18例，眶周15例，腔口(鼻孔、口角等)6例，鼻部5例，颈部4例，侧胸、耳后、额、双手背各1例；皮损面积1．8～30 cm2。
 
1．2 药物与方法：他克莫司软膏，0．1％用于成人，0．03％用于≤12岁儿童。每日涂药2次，2次间隔时间≥8 h。每2～4周随访1次，并摄照片，以比较、观察病情，记录疗效与可能的不良反应，观察3个月为1个疗程。辅助用药，酌情配合使用维生素B 、呋喃硫胺片、复合维生素B与叶酸等。
 
1．3 疗效评价：临床疗效评价分为4级：①痊愈：白斑全部消退；② 显效：白斑缩小、消退≥50％；③有效：白斑缩小、消退<50％；④无效：白斑无变化或扩大。
 
1．4 安全性评估：根据临床随访、不良反应记录结果予以综合评价。
 
2 结果
 
    52处皮损中，痊愈6处(12％)，显效20处(38％)，有效21处(40％)，无效5处(10％)，有效率90％，显效率50％。32例进展期白斑中33处皮肤损害令部有效，见表1
 
 
    l8例稳定期中19处皮损有5处无效。各部位损害的疗效见表2。
 
    节段型3例全部有效，其中痊愈、显效和有效各1例。45例有效病例见效时间1周～2个月，平均3．98周，其中≤1个月见效者34例(72％)，≤2周见效者13例(28％)。
 
表1 病期疗效比较
 
表2 各部位损害与疗效比较
 
 
 
3 讨 论
     白癜风存在免疫异常包括细胞免疫与体液免疫的紊乱，文献报道患者血清和皮损组织液中可溶性白细胞介素(IL)一2受体(slL一2R)较正常人升高，该受体与T细胞活化状态和机体细胞免疫功能相关，提示T细胞介导的免疫异常在白癜风发病中起作用。他克莫司进入细胞后先与其受体蛋白FKBP结合为FK506一FKBP复合物，后者再与细胞内的钙调神经磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，从而抑制其诱导的活性T淋巴细胞核因子(NF—AT)去磷酸化，阻止NF-AT转位到核内与IL-2基因增强子结合以降低IL-2基因转录，减少IL-2分泌，从而抑制T细胞增生、活化。此外，他克莫司还可通过影响角质形成细胞而促进黑素细胞向黑素母细胞的生长，创造有利于黑素细胞迁移的环境，用于治疗白癜风。有鉴于如此，近年来国外陆续有他克莫司成功治疗白癜风的报道。Grimes等治疗的6例泛发性白癜风均有不同程度的复色Tanghetti治疗15例白癜风13例(87％)有不同程度复色，认为头颈部疗效相对较好；
 
    Silverberg等回顾他克莫司治疗的57例儿童白癜风，至少用药3个月，发现：①复发率为84％；其中面颈部为89％，躯干、四肢为63％；②平均复发面积，面颈部为61％，躯干、四肢为47％ ，两者差异有统计学意义(P<0．01)；③ 面颈部节段型复色率最高为94％；④夏季开始治疗的复色率(100％)大于冬季(61％)。
 
    本组50例经3个月治疗观察，除5例无效外，有效病例占90％，其中显效病例占50％，取得较好的疗效。此外，在本组病例还观察到：①本药治疗白癜风见效时问快，本组50例平均见效时间3．98周，其中72％的患者≤1个月见效，≤2周见效者l3例，占28％；②疗效与病情有关，进展期白癜风疗效比稳定期好，32例进展期患者全部有效，包括治愈病例在内，显效率高达73％；③ 节段型也有效，本组3例全部有效；④疗效与部位有关，本组病例以鼻部、眶周疗效最好，颊部次之；⑤还观察到疗效与疗程有关，疗程越长，疗效越好，本组病例治疗3个月时痊愈仅6例，随访到7～8个月时痊愈病例增加到11例。但疗程多长为标准有待进一步观察。曾有报道应用他克莫司引起皮肤肿瘤，也有在临床观察中未见使用他克莫司增加患黑色素皮肤肿瘤与增加皮肤感染的风险，本组疗程中有4例出现轻微而短暂的一过性局部反应，其中l例为局部瘙痒，3例为痤疮样皮疹。由于本组病例较少、观察时间较短、用药面积小，有无患肿瘤风险还需积累更长时间的用药经验。本组资料尽管非对照，开放试验的病例数也较少，但仍显示他克莫司软膏外用治疗白癜风是有效、安全的，尤其是头面部位。
 
参考文献
1 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组．自癜风临床分型及疗效标准(2003年修订稿)．中华皮肤科杂志，2004等